新冠疫情仍在全球处于高流行态势，探索新冠肺炎及其并发症治疗药物是人类当下面临的共同挑战。近日，国家超算广州中心卢宇彤教授团队联合中山大学附属第一医院、中山大学孙逸仙纪念医院、中山大学中山医学院等团队，依托天河二号利用虚拟筛选技术结合动物试验，创新性地发现ACE2通路下调是介导新冠肺炎导致的糖脂代谢障碍和血管损伤的关键机制，并首次鉴定出ACE2的酶活性激动剂，为新冠肺炎诱发的代谢障碍和血管损伤并发症防治提供了新思路，具有临床转化前景。该项研究是面向学术前沿超算支撑重大科学研究的创新应用典范，也是国家超算广州中心与中山大学附属医院以及相关一流机构积极推进学科交叉融合的又一标志性成果。该项破解新冠代谢并发症的成果本月在代谢生物学领域国际权威学术期刊《Cell Metabolism》上正式发表。

新冠病毒感染可能引发严重的代谢并发症，累及肝、肾和心血管等组织器官，然而这些并发症的发病机理尚不清楚，也缺乏有效的治疗手段。近日，国家超算广州中心与中山大学多个附属医院及相关优势机构密切合作，依托天河二号在这一问题上取得了新突破，为治疗新冠肺炎及其代谢并发症、糖尿病及其并发症，提供了新的治疗靶点和候选药物。最新成果以“Imatinib and methazolamide ameliorate COVID-19-induced metaboliccomplications via elevating ACE2 enzymatic activity and inhibiting viral entry”为题发表在国际著名学术期刊《Cell Metabolism》上（国家超算广州中心主任卢宇彤教授的博士生陈品为共同第一作者，主要合作者包括中山大学附属第一医院李梓伦副主任医师，中山大学孙逸仙纪念医院严励教授、陈思凡研究员，中山大学中山医学院邓凯教授等）。基于超算的虚拟药物筛选技术为该项研究的推进起到了重要的药物实验方向性指导作用，天河二号强大的计算处理能力极大地缩短了研究周期，是超算面向学术前沿支撑重大科学研究所取得的又一创新应用成果。

▲通过“天河二号”预测出ACE2蛋白激活靶点位置，并模拟出伊马替尼药物分子在靶点中的构象

天河二号促进多学科交叉，加速药物发现与设计

药物的发现与设计属于多学科交叉的前沿领域，涉及结构化学、药理学、细胞生物学、核磁共振技术、计算机图像技术等多个学科，其中计算机辅助药物设计是近年来发展起来的研究和开发新药的一种新技术，从计算模拟以及大数据分析的角度筛选或者设计潜在药物分子，使得实验研究者能够以理论为指导，有目的进行探索和开发。以“天河二号”为依托的超算辅助药物设计，能够大大加速潜在药物分子的筛选和设计过程，同时有效降低各项人力、物力成本。

▲利用生物信息学技术及后续实验验证，最终鉴定出伊马替尼、醋甲唑胺及哈巴俄苷等三种新型ACE2酶活性激动剂

本研究中，广州超算团队积极应对中大附属医院医学团队应用研究的实际需求和技术挑战，使用自主研发的面向生物医药领域应用平台，基于ACE2蛋白结构，利用大规模虚拟筛选技术，从76639个小分子化合物中(包含上市、在研药以及天然化学产物)，高通量筛选出15个潜在的ACE2酶活性激动剂。这为中大附属医院进行体外以及动物实验，进一步验证候选药物是否具有结合并且激活ACE2蛋白的能力，有效地缩小了研究范围，快速锁定了研究目标。这一利用超级计算机来筛选特定蛋白激活剂或抑制剂的技术，可应用于各类疾病的小分子药物研发，有效减少经济成本，显著提高研究效率。联合团队结合新冠病毒感染所导致的转录组变化，及通过对ACE2下游基因表达的实验验证，成功鉴定出伊马替尼（imatinib）、醋甲唑胺（methazolamide）及哈巴俄苷（harpagoside）三种可能有潜在改善新冠病毒感染的新型ACE2酶活性激动剂。

动物实验表明：ACE2激动剂对新冠病毒有直接抑制作用

由于伊马替尼和醋甲唑胺是临床已用于治疗白血病或青光眼的药物，有利于快速进入相关临床试验的研究。因此，团队对这两种ACE2激动剂进行了小鼠动物实验来进一步验证是否对代谢以及新冠病毒有直接作用。通过对高脂诱导的胰岛素抵抗小鼠的体内实验，进一步证实伊马替尼、醋甲唑胺能通过直接激活ACE2通路，改善胰岛素抵抗，抑制血管炎症，并降低小鼠肝脏脂质堆积及肾脏糖基化产物堆积。

▲团队所鉴定出的新型ACE2酶活性激动剂伊马替尼、醋甲唑胺可改善高脂诱导的胰岛素抵抗小鼠的糖脂代谢紊乱和主动脉炎症

合作团队进一步利用伊马替尼与醋甲唑胺干预被新冠病毒感染的肥胖小鼠，发现两种化合物可改善病毒感染引起的糖脂代谢紊乱，同时还可减轻小鼠肺部炎症，降低病毒载量。这一发现提示ACE2激动剂对新冠病毒有直接抑制作用。通过体外实验，团队证实ACE2激动剂可通过改变ACE2的蛋白构象，降低其与病毒刺突糖蛋白的结合，从而有效抑制病毒入侵。

▲伊马替尼、醋甲唑胺可一方面激活ACE2酶活性改善新冠病毒感染小鼠的糖脂代谢紊乱，另一方面通过抑制ACE2与病毒Spike棘突蛋白结合，减少病毒载量，改善肺部炎症

超算打开新思路，激活ACE2酶活性或能改善新冠代谢并发症

新冠病毒感染患者曾出现新发胰岛素抵抗、糖脂代谢紊乱和血管损伤的症状，导致多种代谢障碍与心血管系统并发症，但具体机制尚不清楚；而目前新冠肺炎的治疗药物主要作用机制是中和病毒，抑制病毒入侵、复制、组装等，虽可有效减少感染前期的病毒载量，但对病毒载量较低的重症期、病毒清除后的“后遗症期”造成的代谢并发症无直接作用，新冠肺炎并发症防治仍然存在难点。

ACE2蛋白在新冠病毒感染与糖脂代谢调控中均扮演重要角色。既往认为，提高ACE2的蛋白表达可能会增加病毒感染的风险，因此推测可通过抑制ACE2来防治新冠肺炎。但联合团队通过“超算大规模虚拟药物筛选+动物实验”，这一创新研究手段颠覆了这一观念，并率先发现ACE2催化功能受损可能是导致新冠肺炎代谢并发症与血管损伤的关键因素。

新型ACE2酶活性激动剂改善新冠肺炎的代谢并发症

该研究首次鉴定出的新型ACE2酶活性激动剂，可通过激活ACE2通路改善糖脂代谢紊乱和血管炎症的问题，还可通过改变ACE2构象抑制新冠病毒入侵，“双管齐下”地改善 COVID-19 相关代谢并发症。这一研究成果为新冠病毒感染、糖尿病及血管损伤并发症的防治提供了重要的新思路，具有临床转化前景。

作为国家重大科技基础设施，广州超算面向学术前沿开展重大科学研究，为抗击疫情第一时间启动紧急响应，为各科研机构提供强大稳定的计算资源和专业及时的技术支持服务，同时联合优势单位，依托精心打造的生物医药平台和大数据处理平台，开展了多个新冠疫情相关的重要研究课题，获得了国家科技部颁发的“全国科技系统抗击新冠肺炎疫情先进集体”表彰。未来，广州超算团队将进一步加强与各类优势医学健康团队的深入合作，依托天河二号以及自主研发的面向生物医药领域应用平台，充分发挥超算团队的技术优势，进一步推动各类药物研究和医学发现，促进精准医疗落地，助力“健康中国”战略实施。

论文链接：

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(22)00023-7#relatedArticles