利用一束光来治疗疾病不再是神话故事和科幻小说中才会出现的情节，光遗传学的出现，让这个不可思议的治疗手段成为可能。近年来，科学家通过对光敏蛋白的挖掘和设计，构建了一系列光遗传学工具，并将其应用于肿瘤及代谢疾病等治疗领域，但真正实现利用一束光来治疗疾病仍需克服许多问题。

一个完美的可用于临床应用的光遗传学工具需要满足这些特点：第一，响应红光或远红光，具有良好的组织穿透能力且几乎不存在光毒性，具有较好的体内应用潜能；第二，系统元件小，能被安全性较好的腺相关病毒包装，可以广泛应用于基因治疗和基础医学研究；第三，灵敏度高，光响应速度快且可以被随时关闭，具有较好的可逆性，可根据实际需要和应用场景灵活调节。

令人兴奋的是，一个完全符合上述要求的光遗传学工具出现了，它不仅模块小、灵敏度高、响应红光激活、远红光关闭，可操纵细胞基因表达，还可应用于细胞信号通路的控制、基因编辑和糖尿病的治疗等多种领域。

10月4日，生物技术领域顶级期刊《自然生物技术》（Nature Biotechnology）在线发表了来自华东师范大学生命科学学院、上海市调控生物学重点实验室、华东师范大学医学合成生物学研究中心叶海峰研究团队的这一成果。

叶海峰课题组将目光放在了来自植物拟南芥的光敏蛋白PhyA上，在红光照射下，该蛋白能和其伴侣蛋白FHY1形成二聚体，并在远红光照射下解离。根据这一特点，研究人员构建了基于PhyA-FHY1的转录激活系统，将PhyA与GAL4的DNA结合域融合表达，将FHY1和转录激活因子VP64融合表达。红光刺激下，PhyA-GAL4和FHY1-VP64结合形成复合体并招募RNA聚合酶，从而启动下游基因的表达。但起初，使用完整的PhyA并不能激活下游基因的表达。研究人员对其进行了工程改造，通过优化激活子和伴侣蛋白，最终得到了一个模块小且高度灵敏的响应红光的光遗传学工具，并将其命名为REDMAP。

REDMAP系统原理

利用光来控制细胞信号通路，可以为基础研究提供便捷可控的研究方法。叶海峰课题组将ΔPhyA定位到细胞膜上，进而实现Ras/MAPK信号通路的激活和去激活，成功构建了REDMAPSOS-Ras工具。此外，研究人员构建了REDMAPCas工具，将REDMAP系统与基因编辑工具CRISPR-dCas9相结合，实现了对哺乳动物细胞、小鼠肝脏及肌肉内源基因转录的高效调控。他们将REDMAP系统包装至腺相关病毒（AAV2/8）中并将其注射至小鼠体内，实现了长达3个月以上的光控基因表达。

治疗蛋白的精准控制对疾病的治疗具有重要意义。研究人员将装载REDMAP系统的工程化细胞移植至小鼠、大鼠和兔的皮下，探究其光响应能力。结果显示，1-5分钟的短时光照即可诱导报告基因的高效表达。他们通过光来精准地控制小鼠和大鼠体内胰岛素的表达，成功实现了对糖尿病小鼠和大鼠血糖稳态的控制。无需每天定时服用药物或注射胰岛素，只需要每天光照几分钟即可达到显著降血糖的效果，这充分表明了REDMAP系统在精准可控的细胞治疗领域具有极高的应用潜能。

该光遗传学工具为基础医学和转化医学研究，尤其是精准可控的基因治疗和细胞治疗领域提供了强有力的新型控制系统。

叶海峰（中）与论文共同第一作者周阳（左）、孔德强。华东师大供图

据悉，华东师大2019级博士生周阳和2020级博士生孔德强为共同第一作者，叶海峰研究员为论文的通讯作者。该研究受到了国家重点研发计划“合成生物学”重点专项、国家自然科学基金、上海市科委合成生物学重大项目的资助。