撰文 | 胡小话

责编 | Qi

细胞内存在一套精密的机械力感知和响应系统，当细胞膜上的黏附受体 (例integrin) 在感知细胞之间的机械力信号之后，会通过激活FAK信号通路以及驱动细胞骨架的重构来将压力信号传导给细胞内的细胞器。比如说，当感知外界机械压力时，细胞核会通过异染色质驱动的细胞核软化来保护核DNA免受损伤 (详见BioArt报道：Cell丨机械压力下细胞如何保护核DNA？) 。此外，有研究报道细胞骨架的重构还会改变线粒体的结构以及调控线粒体内相关基因的表达【1, 2】，但是，机械信号是否以及如何调控线粒体功能目前仍不清楚

2021年5月20日，来自加州大学旧金山分校生物工程与组织再生中心的Valerie M. Weaver研究团队在Cell Metabolism杂志上发表了题为Adhesion-mediated mechanosignaling forces mitohormesis的研究文章，揭示了外界的机械力信号会通过HSF1介导的线粒体应激反应来重塑线粒体的结构与功能。

首先，为了探究细胞黏附介导的机械力信号是否会调控线粒体功能，作者在上皮细胞中过表达了一个持续激活的β1-integrin (V137N) 蛋白来激活FAK信号，他们发现线粒体的氧消耗量下降但是线粒体的膜电位却是升高的。为了更加贴近生理状态，他们将细胞培养在不同弹力的聚丙烯酰胺水凝胶基质中去模拟细胞在正常乳腺 (400 Pa) 和肿瘤组织 (6-60k Pa) 的胞外基质环境 (Extracellular matrix, ECM)，他们发现在硬的基质中 (6k Pa和60k Pa)，细胞的线粒体形态呈现出碎片化和环状结构，并且TCA循环的中间代谢物水平以及ETC的亚基的表达量也均有改变。以上实验结果共同说明，外界的机械力信号的确会改变线粒体的结构与功能。

那么，机械力信号是如何改变线粒体的结构与功能呢？作者发现高糖(25mM)的压力可以升高细胞内的pH(pHi)并同样会导致线粒体结构的改变，而ECM硬度的改变也会导致pHi的升高，于是作者将研究的目光投向了SLC9A1，因为SLC9A1作为Na+/H+交换蛋白主要负责将H+泵出胞外，稳定胞内的pH值。意外的是，尽管SLC9A1参与了机械力信号对线粒体结构与功能的重塑，但似乎并不是通过改变pHi。通过进一步的研究，作者发现SLC9A1是通过间接地上调线粒体的Ca2+信号以及ROS水平，进而触发细胞内氧化应激反弹机制 (oxidative stress resilience, OxSR)，导致线粒体结构重塑，从而使得细胞能够更好地去抵御氧化压力。

为了更进一步探究清楚细胞如何在机械压力下诱导OxSR反应，作者对处于不同硬度基质培养的细胞进行了RNA-seq分析，最终他们找到了HSF1(Heat shock factor 1)这个转录调控因子。HSF1最早被认识是作为热应激蛋白并通过转录重编程来应对高温胁迫，但是作者发现HSF1是以一种热应激非依赖的方式来启动细胞内OxSR反应。并且他们发现HSF1主要是通过底物蛋白YME1L1来发挥作用，而YME1L1是一个锌离子依赖的线粒体金属蛋白酶，并在之前的研究中被报道可以调控线粒体的形态。因此，HSF1是通过YME1L1来介导OxSR反应以及线粒体形态的改变。

总的来说，这项研究揭示了细胞黏附介导的机械力信号重塑线粒体的结构与功能的具体分子机制，其中转录因子HSF1以及其靶蛋白YME1L1是这一过程的主要执行者。由于机械力信号被认为是乳腺肿瘤的主要驱动因素之一【3】，并且HSF1也被发现在很多的肿瘤的进展和转移过程表达升高【4】，因此大家普遍认为HSF1作为热应激蛋白来发挥功能的，而这项研究则为应对乳腺癌肿瘤转移提供了一个新的更有针对性的靶点——YME1L1。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2021.04.017

参考文献

1. Helle, S.C.J., Feng, Q., Aebersold, M.J., Hirt, L., Gruter, R.R., Vahid, A., Sirianni, A., Mostowy, S., Snedeker, J.G., Sari c, A., et al. (2017). Mechanical force induces mitochondrial fission. eLife6, e30292。

2. Tharp, K.M., Kang, M.S., Timblin, G.A., Dempersmier, J., Dempsey, G.E., Zushin, P.-J.H., Benavides, J., Choi, C., Li, C.X., Jha, A.K., et al. (2018). Actomyosin-mediated tension orchestrates uncoupled respiration in adipose tissues. Cell Metab27, 602–615.e4.

3. Kai, F., Drain, A.P., and Weaver, V.M. (2019). The extracellular matrix modulates the metastatic journey. Dev. Cell49, 332–346.

4. Mendillo, M.L., Santagata, S., Koeva, M., Bell, G.W., Hu, R., Tamimi, R.M., Fraenkel, E., Ince, T.A., Whitesell, L., and Lindquist, S. (2012). HSF1 drives a transcriptional program distinct from heat shock to support highly malignant human cancers.Cell 150, 549–562.