*仅供医学专业人士阅读参考

地舒单抗起效迅速，改善骨质，缓解骨痛，是肺癌骨转移患者的新选择。

骨骼是晚期肿瘤最常见的转移部位之一，骨转移常预示着患者生存期的缩短^[1] 。作为治疗肿瘤骨转移的基本方法之一，既往双膦酸盐类药物一直占据重要地位，但随着地舒单抗临床研究数据的出炉，地舒单抗已经成为了骨转移患者的优选。

本病例由上海长征医院秦保东医生提供，该病例患者经过五线抗肿瘤治疗和地舒单抗的抗骨转移治疗后，骨质改善，骨痛缓解，血钙、碱性磷酸酶水平恢复至正常水平。

病史简介

患者，女性，32岁，无吸烟史，无饮酒史，无肿瘤家族史。

2018年9月，患者出现腰背部疼痛，劳累后疼痛加重，呈进行性加重，伴双下肢乏力，行走困难，未予重视，后疼痛加重。

2018年10月18日，行胸腰段MRI检查显示：T12椎体压缩性骨折，伴骨性椎管狭窄，背部皮下组织稍肿胀。

2018年10月22日，骨扫描显示：右肺上叶肿块伴胸腰椎多发骨质破坏，考虑为肺癌伴多发骨转移可能大。

2018年11月7日，PET-CT示：右肺上叶恶性肿瘤伴纵膈、右肺门淋巴结及全身多发骨转移（右侧肱骨、胸椎第6、10-12椎体）可能。

2018年11月14日，患者接受“后路胸椎肿瘤切除重建内固定术”，术后病理提示：肺腺癌骨转移，免疫组化示：NapsinA（+）、TTF-1（+）、CK7（+）、Ki67（40%阳性）。

基因检测示：EGFR D770delins突变、MET基因扩增（CN=1.43倍）、TP53突变、BRCA2基因缺失。

2019年1月8日，患者因“腰背部疼痛近4月，骨肿瘤切除术后1月余”入院。

▎入院诊断

肺癌 右肺 腺癌 cTxNxM1（骨）IV ECOG 2

治疗经过及疗效评估

★ 一线治疗——初战告捷，但化疗联合贝伐珠单抗维持治疗10周期后疾病进展

2019年1月14日至2019年3月25日，患者接受4周期的培美曲塞+卡铂（AP）联合贝伐珠单抗治疗，具体方案为：培美曲塞 800mg 静滴 d1 + 卡铂 600mg 静滴 d1 + 贝伐珠单抗 400mg 静滴 d1, q3w；并辅以双膦酸盐类药物（因卡磷酸二钠）抑制骨转移。4周期治疗后影像学疗效评估为部分缓解（PR）。

图1. AP+贝伐珠单抗治疗4周期的CT检查结果

2019年4月19日至2019年10月31日，患者接受10周期的培美曲塞联合贝伐珠单抗维持治疗，具体方案为：培美曲塞 800mg 静滴 d1 + 贝伐珠单抗400mg 静滴 d1，q3w。

图2. AP+贝伐珠单抗治疗维持治疗10周期的CT检查结果

★ 二线治疗——好景不长，奥希替尼的PFS仅9.1个月

2019年11月18日，复查影像学结果提示：肺部原发病灶较前增大，肝脏出现新发病灶。

图3. 9月14日与11月18日的CT检查结果

2019年11月27日，患者接受奥希替尼二线治疗，在治疗过程中，肺部原发病灶略缩小、肝脏转移病灶持续稳定。

图4. 2019年11月18日与2020年4月14日的CT检查结果

2020年8月31日，CT检查提示：肺部病灶、肝脏病灶均较前明显增大，考虑奥希替尼耐药，无进展生存期（PFS）为9.1个月。

图5. 2020年4月14日与8月31日的CT检查结果

2020年8月31日，患者骨扫描示：右侧肱骨上段、左侧髋臼及胸腰椎体多发骨转移。

图6. 2020年8月31日的骨扫描结果

★ 三线治疗——曙光出现，免疫联合治疗后，疗效评估为PR

2020年8月31日至2020年12月24日，患者接受6周期的白蛋白结合紫杉醇、贝伐珠单抗联合免疫治疗，具体方案为：白蛋白结合型紫杉醇 200mg 静滴 d1 d8 + 贝伐珠单抗 500mg 静滴 d1 + 替雷利珠单抗 200mg，q3w。期间最佳疗效评估为PR。

图7. 2020年8月31日与10月9日的CT检查结果

2021年1月18日、2021年2月8日，患者接受2周期的贝伐珠单抗联合免疫治疗维持治疗，具体方案：贝伐珠单抗 500mg 静滴 d1 + 替雷利珠单抗 200mg 静滴 d1 q3w。2021年2月24日，影像学评估示：肺部病灶缩小，肝新发病灶。

图8. 2020年10月9日与2021年2月24日的CT检查结果

2021年3月3日，行肝脏转移病灶的二次活检，病理诊断和基因检查结果如下图所示：

图9. 病理检查结果

图10. 基因检测结果

★ 四线治疗——折戟沉沙，免疫联合靶向治疗2周期后病情进展

2021年3月17日、2021年4月12日，患者继续接受2周期的贝伐珠单抗联合免疫治疗维持治疗。2021年4月21日，CT复查结果显示：右肺上叶肺癌伴双肺多发转移，肝脏病灶增多增大，考虑疾病再次进展。2021年5月7日，患者将方案调整为替雷利珠单抗联合安罗替尼。

图11. 2021年2月18日与4月21日的CT检查结果

替雷利珠单抗联合安罗替尼治疗2周期后，复查胸部CT显示：双侧胸腔积液，双肺多发转移病灶增大，肝脏病灶增大。

图12. 2021年4月21日与6月15日的CT检查结果

★ 五线治疗——峰回路转，伏美替尼持续治疗中

2021年6月15日，患者开始口服伏美替尼（160mg po 1/日）。伏美替尼治疗4周后胸腔积液较前吸收，肝脏转移病灶较前缩小，目前患者仍在持续口服伏美替尼。

图13. 2021年6月与7月的CT检查结果

★ 抗骨转移治疗——多维获益，地舒单抗显著改善骨质，缓解骨痛，降低血钙、碱性磷酸酶水平

2018年12月5日，患者接受骨肿瘤切除术后开始使用双膦酸盐类药物（因卡磷酸二钠）治疗骨转移病灶。2020年8月31日，骨扫描显示全身骨质破坏加重，之后使用局部放疗并调整为地舒单抗治疗（120mg 皮下注射 q4w）至今。

地舒单抗治疗2个月后耻骨、坐骨骨质破坏改善，成骨明显；地舒单抗治疗6个月骨转移周围软组织肿块明显减少；胸腰椎转移灶稳定。

图14. 地舒单抗治疗前后的影像学检查结果

地舒单抗治疗后患者血钙、碱性磷酸酶复查均显著降低，已恢复至正常水平。

图15. 地舒单抗治疗前后的实验室指标

地舒单抗治疗前，未使用止痛药情况疼痛评分：6分（奥施康定20mg po bid +西乐葆 200mg po bid）；地舒单抗治疗5个月后，未使用止痛药情况疼痛评分：2分（西乐葆 200mg po bid）；地舒单抗治疗6个月后，未使用止痛药情况疼痛评分：0分（完全不用止痛药物）。

图16. 地舒单抗治疗前后的疼痛评分

病例总结和思考

本例患者初诊为肺腺癌Ⅳ期伴骨转移，针对原发病灶，患者先后接受五线治疗方案，前四线治疗方案均以失败告终，目前正在持续口服伏美替尼中。针对骨转移灶，患者在接受骨肿瘤切除术后，首先进行双膦酸盐类药物的治疗，然而骨扫描显示全身骨质破坏加重。因此患者换为地舒单抗治疗并联合局部放疗，治疗过程中，骨质明显改善，骨痛显著缓解，血钙、碱性磷酸酶恢复至正常水平。

该病例提示，当患者出现骨转移病灶时，应该及时为患者选择合适的骨改良药物，谨慎选择传统的双膦酸盐类药物治疗，地舒单抗显示出对骨转移和骨痛的良好疗效。地舒单抗与局部放疗的联合作用，可能进一步增加控制骨转移的疗效，值得开展更多的临床研究进行进一步的探讨。

专家简介

秦保东

上海长征医院肿瘤科

主治医师 讲师 医学博士

美国加州大学圣地亚哥分校Moores肿瘤中心联合培养博士

2017年入选上海市青年科技英才扬帆计划

主持国家自然科学基金青年项目1项

以第一作者在Lung Cancer, Crit Rev Oncol Hematol, Front Oncol等杂志发表SCI论文10余篇

专家点评

骨骼是肺癌转移的好发器官，约30%-40%肺癌患者将会发生骨转移，因此抗骨转移治疗显得尤为重要^[2] 。地舒单抗是一种特异性靶向核因子κB受体活化因子配体（RANKL）的完全人源化单克隆抗体，可阻断RANKL/RANK/OPG信号通路，从而抑制破骨细胞活化和发展，减少骨吸收，增加骨密度，并且还能发挥抑制肿瘤生长的作用^[3] 。

一项Ⅲ期、双盲、双模拟、阳性对照试验，比较地舒单抗和唑来膦酸在预防合并骨转移的晚期肿瘤或多发性骨髓瘤患者中的应用，针对合并骨转移的其他实体瘤（包括肺癌，但不包括多发性骨髓瘤）患者的事后亚组分析显示，相比唑来膦酸，地舒单抗能够显著延缓首次出现骨相关事件（SRE）的时间长达6个月（21.4 vs 15.4月）^[4]。针对811例肺癌骨转移患者的亚组分析显示，地舒单抗对于非小细胞肺癌（NSCLC）骨转移患者的中位生存期（OS）获益明显，较唑来膦酸延长了1.5个月（9.5个月vs 8.0个月）^[5]。基于地舒单抗优异的临床研究数据，美国国家综合癌症网络（NCCN）指南及欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南均推荐地舒单抗用于肺癌骨转移的治疗^[1]。

此外，双膦酸盐通过肾脏代谢，会影响肾功能，对于肾功能不全的患者需要减量影响疗效。地舒单抗不经肾脏代谢，不会对肾脏造成额外负担，对于肾功能不全的患者，无需减量。地舒单抗皮下注射，给药方便快捷，极大提高了临床治疗的依从性。期待地舒单抗的临床实战经验更加丰富和临床研究继续进展，使更多肿瘤骨转移患者从中获益。

点评专家简介

臧远胜 教授

医学博士，研究生导师

海军军医大学附属长征医院肿瘤科行政主任

长征医院国家药物临床试验机构肿瘤专业组组长

中华医学会肿瘤分会肿瘤康复支持治疗学组委员

中国医药教育协会疑难肿瘤专业委员会候任主任委员

中国医药教育协会肿瘤免疫治疗专业委员会常务委员

中国医药教育协会肺部肿瘤专业委员会委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专家委员会委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）胆道肿瘤专家委员会委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）智慧医疗专家委员会委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）临床研究专家委员会委员

中国抗癌协会肿瘤防治科普专业委员会委员

上海市抗癌协会理事

上海市医师协会肿瘤医师分会委员

上海市抗癌协会疑难肿瘤专业委员会副主任委员

上海市抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会常务委员

上海市抗癌协会脑转移瘤专业委员会常务委员

上海市肿瘤化疗质量控制中心专家委员会委员

上海科技出版社《抗癌必修课》丛书、《肿瘤一本通》丛书总主编

参考文献：

[1]京医学奖励基金会肺癌青年专家委员会,中国胸外科肺癌联盟.肺癌骨转移诊疗专家共识(2019版)[J].中国肺癌杂志,2019,22(4):187-207.

[2]Tsuya A, Kurata T, Tamura K, et al. Skeletal metastases in non-small cell lung cancer: a retrospective study.LungCancer.2007;57(2):229-232.

[3]LiptonA, Fizazi K, Stopeck AT, et al. Superiority of denosumab to zoledronic acid forprevention of skeletal related events: A combined analysis of 3 pivotal,randomised, phase 3 trials. Eur J Cancer, 2012, 48(16) :3082-3092.

[4]Henry D, Vadhan-Raj S, Hirsh V, et al. Delaying skeletal-related events in a randomized phase 3 study of denosumab versus zoledronic acid in patients with advanced cancer: an analysis of data from patients with solid tumors. Support Care Cancer. 2014 Mar;22(3):679-87.

[5]Scagliotti GV, Hirsh V, Siena S, et al. Overall survival improvement in patients with lung cancer and bone metastases treated with denosumab versus zoledronic acid: subgroup analysis from a randomized phase 3 study. J Thorac Oncol. 2012 Dec;7(12):1823-1829.

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