Ⅱ型糖尿病（T2D）是一类严重威胁健康的慢性代谢性疾病，其发病原因与机体胰岛素抵抗或胰岛素分泌不足相关。在该疾病的发生过程中，胰岛素抵抗所引起的机体高糖血症会促使胰岛β细胞持续高强度的分泌胰岛素，最终导致胰岛β细胞功能受损和2型糖尿病的发生。

日前，吕建新教授（杭州医学院）团队在Diabetes（中科院1区Top期刊，2021即时影响因子10.609）上发表了“GRP75 Regulates Mitochondrial-Supercomplex Turnover to Modulate Insulin Sensitivity” 。该研究揭示了线粒体质量控制蛋白GRP75通过影响线粒体超级复合体动态更新调控胰岛素敏感性的分子机制，并据此提出GRP75可以作为胰岛素抵抗相关糖尿病或其他代谢类疾病的潜在治疗靶点。

吕建新教授（杭州医学院）、方合志教授（温州医科大学）为该论文的共同通讯作者，赵琼雅（杭州医学院）为该论文的第一作者。

专家介绍说，线粒体是细胞物质和能量代谢的中心，细胞摄取的糖和脂类物质需要通过线粒体进行分解或合成代谢。研究表明，线粒体功能异常能够通过抑制葡萄糖或脂肪酸代谢改变机体的胰岛素敏感性，但对于具体的调控途径仍然缺乏研究。

据悉，吕建新教授团队一直致力于线粒体功能障碍与T2D发生发展的关联研究，该团队曾于2018年在Diabetes上发表题为”mtDNA Haplogroup N9a Increases the Risk of Type 2 Diabetes by Altering Mitochondrial Function and Intracellular Mitochondrial Signals”的文章，揭示了特定的T2D相关线粒体基因遗传背景（线粒体单体型）可以通过增加线粒体的氧化应激来降低细胞对胰岛素的敏感性。

对于新的研究成果，该团队解释说，该研究首先通过构建体内外胰岛素抵抗模型，明确了GRP75参与调节胰岛素刺激的葡萄糖吸收和AKT信号通路。为了阐明GRP75参与胰岛素信号调节的分子机制，研究组利用该实验室自有的线粒体功能检测平台系统结合表达谱分析，发现GRP75表达量的下降能够显著抑制线粒体超级复合体含量、活性、线粒体呼吸功能，导致严重的线粒体损伤，并增强线粒体碎片化，促使线粒体DNA释放进入胞质，从而激活细胞内cGAS-STING依赖的促炎症反应。

(图：下调GRP75表达诱导线粒体碎片化，促使mtDNA释放入胞质激活cGAS-STING炎症通路)

研究组还通过AAV病毒注射技术构建了GRP75过表达小鼠，并给与高脂饮食喂养，结果发现体内过表达GRP75能够显著改善饮食诱导的小鼠肥胖和胰岛素抵抗。

（图：GRP75过表达显著改善饮食诱导的小鼠肥胖和胰岛素抵抗）

有评价说，该研究通过线粒体质量控制蛋白GRP75关联线粒体功能障碍与胰岛素敏感性的关系，揭示了一条由GRP75/mtDNA/cGAS-STING信号轴调控胰岛素抵抗相关T2D的新机制，为未来肥胖和胰岛素抵抗相关的糖尿病以及其他代谢性疾病的治疗提供了新的策略和理论依据。

据悉，该项研究得到了国家自然科学基金与浙江省自然科学基金的资助。

（韩一轩）