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马建群教授深度解读ESPRIT研究结果及意义。
食管癌作为我国第六大常见肿瘤以及第四大致死性肿瘤，年发病数达25万，每年约19 万例患者死于食管癌[1]。针对局部晚期、有潜在手术切除可能的患者，新辅助治疗方案一直是临床专家积极探索的重点。
在即将召开的2022年第102届美国胸外科协会（AATS）年会上，一项卡瑞利珠单抗联合紫杉醇和奈达铂新辅助治疗局部晚期食管鳞癌的单臂、开放、探索性Ⅱ期临床研究（ESPRIT研究）入选口头汇报。这是继2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会之后，ESPRIT研究再次闪耀国际舞台，为局部晚期食管鳞癌患者带来了新的新辅助治疗选择。对此，“医学界”特邀主要研究者、哈尔滨医科大学附属肿瘤医院马建群教授分享该研究结果并阐述临床意义。
局部晚期食管癌患者预后差，
亟需高效、安全的新辅助治疗方案
马建群教授介绍，对于局晚期的食管癌患者，目前的主要治疗方式是以手术为主的综合治疗，但其术后易发生转移，加之中晚期食管癌患者就诊时间较晚，绝大多数初诊时已错过最佳手术时间，仅有20%的患者可直接接受手术治疗，致使其生存期更为降低[2]。
虽然“新辅助放化疗+手术”的治疗模式已然成为被广泛接受的标准治疗，但新辅助放化疗在临床应用过程中的不良反应较为严重，常发生不良反应及围手术期并发症，导致治疗终止，影响患者的治疗效果[3]。
随着肿瘤免疫治疗时代的到来，在新辅助化疗的基础上加入免疫检查点抑制剂成为行之有效的治疗策略。化疗与免疫联合具有一定的协同作用：一方面，化疗引起肿瘤细胞免疫原性死亡，释放肿瘤抗原并可消除癌细胞对免疫系统的抑制；另一方面，肿瘤微环境中的效应T细胞能够通过减弱基底层细胞介导的化疗抵抗增强化疗药物疗效，故二者联合应用能够产生“1+1＞2”的效果[4]。
卡瑞利珠单抗已经获批用于晚期食管鳞癌的一线和二线治疗，卡瑞利珠单抗联合化疗的随机Ⅲ期临床研究（ESCORT-1st）[5]的数据证实，卡瑞利珠单抗联合化疗在晚期食管癌一线治疗中显示出了良好的治疗效果。该研究显示，卡瑞利珠单抗联合紫杉醇和顺铂一线治疗晚期食管癌可显著延长患者的中位总生存期（OS：15.3个月 vs. 12.0个月），降低30%的死亡风险，延长中位无进展生存期（PFS：6.9个月vs. 5.6个月），同时提高客观缓解率（ORR：72.1% vs. 62.1%）。
在此背景下，ESPRIT研究应运而生。马建群教授介绍，之所以将研究命名为“ESPRIT”，主要取自食管癌的英文缩写ES、本项研究主要目的病理完全缓解的缩写pCR，以及研究者发起的临床研究缩写IIT，组合起来就是本项研究的英文名称“ESPRIT”。而且，ESPRIT这个词具有“精神、朝气和团队”的含义。“我们希望通过开展这项卡瑞利珠单抗+化疗新辅助治疗的研究，为中期、局部晚期食管癌患者带来新的治疗选择。”
pCR达35%，R0切除率100%，卡瑞利珠单抗联合化疗新辅助治疗有望带来长期生存获益
ESPRIT是一项单臂、前瞻性、Ⅱ期临床研究，计划招募即将进行手术的70例局部晚期食管鳞癌患者。患者将接受2-4个周期的卡瑞利珠单抗（200 mg，iv，q3w）、白蛋白紫杉醇（155 mg/m2，iv，q3w）和奈达铂（80 mg/m2，iv，q3w）。每2个周期进行疗效评价，用药2-4个周期，由研究者团队对患者进行评估，并对可切除的患者进行手术。主要研究终点是pCR率，次要研究终点是ORR、疾病控制率（DCR）、无病生存期（DFS）、OS、药物的安全性等。
马建群教授介绍，该研究目前已经取得了阶段性结果。从2020年6月至2021年8月，共有50例符合条件的患者接受了上述新辅助治疗，中位年龄为62岁（48-75岁）。入组的50例患者中，有34例患者进行了疗效评价，ORR为62％，DCR为100％。
该研究中共20例患者接受手术，其中7例（35%）达到pCR，11例（55%）达到MPR，R0切除率达到100%。手术患者的肿瘤退缩分级（TRG）/美国病理学家学会（CAP）分级上，共7例（35%）患者达到TRG/CAP 0级。
“在临床实践中，对于局部晚期食管癌患者，常规推荐新辅助放化疗或新辅助化疗。新辅助放化疗的不良反应较大，很多患者难以耐受，而新辅助化疗的疗效有限，只能提高生存率5%，因此限制了其在临床实践中的应用。局部晚期食管癌的新辅助治疗亟需一种行之有效且安全可控的治疗手段。”马建群教授表示，“ESPRIT研究的阶段性数据提示，对于局部晚期可切除的食管癌患者，卡瑞利珠单抗联合白蛋白紫杉醇和奈达铂的新辅助治疗能够缩小肿瘤并完成降期，35%的患者能够达到pCR，这对于延长患者的生存时间，改善患者的预后是意义重大的。此外，这项研究中较高的pCR和R0切除率也有望转化成患者的长期生存获益。”
不增加手术并发症且不影响手术效果，卡瑞利珠单抗联合化疗新辅助治疗让安全性更有保障
除了优越的疗效外，可靠的安全性也是医患共同关注的焦点。卡瑞利珠单抗+化疗新辅助治疗的安全性如何？对患者手术是否会带来影响呢？
马建群教授介绍，ESPRIT研究中，治疗药物引起的3/4级不良反应仅有2例，主要是中性粒细胞减少和淋巴细胞减少。还有一部分病人会出现肝功能变化、甲状腺功能改变、免疫性肺炎，但发生率非常低。而且，所有患者均可从药物治疗中恢复。无吻合口漏且无不良反应导致的治疗延迟事件发生。
与此同时，免疫联合化疗的新辅助治疗并未增加手术的难度，也未增加手术并发症的发生。“新辅助治疗患者的效果较好，免疫加化疗见效后缓解了进食梗阻，改善了进食及营养状况。所有患者进行围手术期的肠内营养，明显提高了患者的生活质量，延长了患者的生存时间。” 马建群教授谈道。
食管癌新辅助治疗探索之路任重而道远
“ESPRIT研究的阶段性结果给了我们极大的鼓舞，让我们对该研究的最终结果信心满满。”马建群教授表示，期待这项研究终期结果的公布能够为食管癌新辅助治疗提供一种新的治疗选择。同时，基于ESPRIT研究结果，希望开展进一步的III期研究，为卡瑞利珠单抗+化疗新辅助治疗的临床应用提供确凿的证据，用中国人自己的数据来指导中国人的食管癌临床实践，日后让更多中国食管癌患者从中获益。
总而言之，食管癌新辅助治疗的探索之路仍任重而道远，比如基于生物标志物的获益人群筛选、新辅助治疗最佳周期、多学科团队的介入、pCR患者术后的后续治疗、pCR是否带来长期的OS，以及免疫相关不良反应的预后和处理等方面，都有待进一步去研究。
专家简介
马建群 教授
主任医师，教授，医学博士，博士后，博士研究生导师
哈尔滨医科大学附属肿瘤医院胸外科食管纵隔病房主任
中国抗癌协会纵隔肿瘤专业委员会常务委员
中国抗癌协会食管癌专业委员会常务委员
中国医师协会外科医师分会MDT专委会第一届委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）纵隔肿瘤专家委员会常务委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）食管癌专家委员会常务委员
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会常务委员
中国医药教育协会肺部肿瘤专业委员会副主任委员
《中国肺癌杂志》第五届编辑委员会编委
AME出版社纵隔杂志编委
全国食管癌临床研究中心黑龙江省分中心负责人
黑龙江省抗癌协会理事
黑龙江省食管癌诊疗中心负责人
黑龙江省食管癌纵隔肿瘤专科联盟负责人
黑龙江省医学会食管癌专业委员会主任委员
黑龙江省抗癌协会食管癌专业委员会主任委员
黑龙江省医学会胸部肿瘤外科专业委员会副主任委员会
黑龙江省医学会纵隔肿瘤专业委员会副主任委员
黑龙江省医疗保健国际交流促进会胸外科分会副主任委员
参考文献：
[1] Chen W, Zheng R, Baade PD, et al. Cancer statistics in China, 2015[J]. CA Cancer J Clin, 2016, 66(2): 115-132.
[2] Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2015[J]. CA Cancer J Clin, 2015, 65(1)：5-29.
[3] Klevebro F, von Döbeln G A, Wang N, et al. A randomized clinical trial of neoadjuvant chemotherapy versus neoadjuvant chemoradiotherapy for cancer of the oesophagus or gastro-oesophageal junction[J]. Annals of Oncology, 2016, 27(4): 660-667.
[4] Xue Y, Gao S, Gou J, et al. Platinum-based chemotherapy in combination with PD-1/PD-L1 inhibitors: preclinical and clinical studies and mechanism of action. Expert Opin Drug Deliv. 2021;18(2):187-203.
[5] Luo H, Lu J, Bai Y, et al. Effect of Camrelizumab vs Placebo Added to Chemotherapy on Survival and Progression-Free Survival in Patients with Advanced or Metastatic Esophageal Squamous Cell Carcinoma: The ESCORT-1st Randomized Clinical Trial. JAMA. 2021;326(10):916-925.
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