近日，兰州大学基础医学院研究团队和广州市第一人民医院在新型抗微生物活性肽从头设计领域上取得了新进展（如图一所示），在药物化学TOP期刊《Journal of Medicinal Chemistry》上发表了题为“Rapid Response Antimicrobial Peptide Design Strategy Driven by Meta-Learning for Emerging Drug-Resistant Pathogens”的研究论文。

突发公共卫生事件对人类社会造成的影响非常巨大，其显著特点之一就是在多数情况下缺乏有效药物进行治疗，因此应用人工智能为病原体造成的传染性疾病寻找有效治疗药物就具有非常重大的意义。多重耐药菌感染在临床上意味着治疗手段有限，病人治愈率低，因此WHO将耐药病原体列为潜在引发下一次大流行的“病原体X”之一。在这一背景下，如何快速设计出针对新出现耐药病原体的抗菌药物，成为全球科学家亟待解决的关键问题。

为了应对这一挑战，团队提出了一种名为“快速响应抗菌肽从头设计策略”（RR-ADS）的创新方法。RR-ADS的核心在于其快速响应能力，通过结合元学习（meta-learning）和强化学习（reinforcement learning）技术，在数据匮乏的情况下，迅速识别和设计出针对特定耐药病原体的抗菌肽（如图二所示）。元学习，也称为“学习如何学习”，是一种让模型通过过去的学习经验快速适应新任务的技术。RR-ADS利用元学习框架，在多种生物活性肽数据上进行训练，使模型能够快速泛化到新的耐药病原体上。即使在仅有少量样本的情况下，该模型也能高效地识别出具有抗菌活性的肽序列。在识别出潜在的抗菌肽后，RR-ADS通过强化学习进一步优化肽序列的生成。强化学习通过奖励-惩罚机制，确保生成的肽不仅具有抗菌活性，还具有良好的生物相容性和特异性。这一过程显著提高了生成肽的多样性和功能性。

在湿实验验证中，RR-ADS展现出了卓越的效率和效果。研究团队以分离自甘肃省人民医院的多重耐药鲍曼不动杆菌（MDR-A. baumannii）为目标病原体，首先从实验室私有肽库中筛选出7条具有潜在抗菌活性的肽序列，构建了一个小型样本数据集，用于微调元学习模型。通过这一数据集，研究团队成功部署了针对该菌种的模型，并从头设计了15条新型抗菌肽。实验结果显示，其中14条肽（93.3%）对MDR-AB表现出显著的抗菌活性，其最小抑菌浓度（MIC）均低于或等于16 μM。这一结果不仅验证了RR-ADS在抗菌肽设计中的高效性，还表明新设计的肽在抗菌活性上显著优于初始样本数据集中的肽序列。此外，这些肽在生物相容性和病原体特异性方面也表现出色，进一步证明了RR-ADS在设计具有临床潜力的抗菌肽方面的优势。值得注意的是，从抗菌肽的设计到验证，整个过程仅耗时两周（如图三所示）。这一速度远超传统方法，后者通常需要数月甚至数年的时间。RR-ADS的快速响应能力不仅为应对突发公共卫生事件提供了强有力的技术支持，也为未来抗菌肽的高效开发树立了新的标杆。这一突破性进展表明，RR-ADS有望成为应对耐药病原体的强有力工具，为全球健康安全提供重要保障。

兰州大学基础医学院2023级硕士研究生于云翔为本文第一作者，兰州大学基础医学院阎文锦教授、韩俭教授、田金徽教授、广州市第一人民医院付涌水教授、黄金棋教授为论文的通讯作者。该工作得到了国家自然科学基金面上项目（82270143）、（82470231）和广东省基础与应用基础研究基金（2022A1515220122）的支持。

内容来源 | 兰州大学基础医学院

文 | 阎文锦

图 | 于云翔

编辑 | 武慧宇

责编 | 彭倩