香港中文大学（深圳）医学院陈刚教授团队依托香港中文大学（深圳）切哈诺沃精准和再生医学研究院（诺贝尔奖科学家实验室）、香港中文大学（深圳）福田生物医药创新研发中心、深圳市新药创制与合成重点实验室、广东省高等学校聚集体科学基础研究卓越中心、国家自然科学基金、广东省基础与应用基础研究基金、深圳市自然科学基金、香港中文大学（深圳）新引进高精尖缺人才科研启动经费等平台和经费支持，联合清华大学、深圳市第三人民医院、深圳大学附属华南医院、香港中文大学（深圳）附属第二医院、浙江师范大学、中科院物理所、广东一方制药有限公司等单位，在靶向核酸结构的配体开发项目上持续发力，取得多项重要研究成果，相关成果已在国际主流期刊发表，并获得多项专利授权与申请，为核酸化学领域的基础研究和应用转化提供了新思路。

双链亲和肽核酸 为RNA研究提供新型工具

RNA常形成包含双链和单链区域的二级结构，探测、调节其结构和动态行为需特定分子传感器。作为核酸化学领域的资深专家，陈刚教授团队通过10余年研究，系统性开发了新型化学修饰肽核酸，用以靶向RNA结构。肽核酸是一种新型核酸类似物，可通过特定配对方式与DNA/RNA形成双链体和三链体，应用前景广阔。团队开发的新型碱基修饰肽核酸dbPNA，能与双链RNA（dsRNA）形成序列特异性三链体，却显著弱化与双链DNA和单链RNA的结合，克服了传统小分子无法程式化、传统反义核酸难以识别RNA结构的缺陷。

这种化学修饰的短链dbPNA可与传统反义链和小分子形成互补，在靶向甲型流感RNA启动子结构以抑制病毒复制、调控核糖体移码效率等方面展现出应用潜力。陈刚教授为该发表于《Biopolymers》综述论文通讯作者，团队博士后占轩和博士生邓莉萍为共同第一作者。

可编程平台问世，实现RNA复杂结构精准靶向

生物体内RNA结构复杂，传统反义肽核酸（asPNA）因需完全与RNA碱基配对，面对复杂结构时结合力弱，应用受限。陈刚教授联合多位合作者，开发出可同时结合RNA双链和单链的双亲和daPNA组合物。daPNA由dbPNA和asPNA部分组成，可分别靶向RNA的双链区段和单链区段，从而特异性结合目标RNA的双链-单链交界区。

实验验证显示，daPNA与靶标RNA结构结合力达nM级别，能捕获mRNA动态结构并促进核糖体移码效率（图1）、抑制miRNA成熟，且具有高选择性、低毒性和低脱靶效率等优势。相关成果已获中国专利授权，PCT国际专利正在申请中。

陈刚教授归国后的第一位博士后鲁荣光为本文章（发表在《Cell Reports Physical Science》）的第一作者之一，其余第一作者包括邓莉萍、廉云、杨利霞等博士生和清华大学王宏伟教授团队的柯鑫博士。该项目融合生物物理和化学生物学的交叉学科背景的中外研究团队，利用医学院良好的学科交叉融合氛围，完成了从化学分子探针的顶层设计，到生物物理学表征、胞外酶活性和细胞内活性应用测试的研究体系，引领肽核酸领域的前沿研究。

图 1. 新型肽核酸同时识别RNA结构和序列，捕获动态mRNA结构（黑色）并调控核糖体从0位读码框到-1位读码框的移码。daPNA由dbPNA（蓝色）和asPNA（红色）部分组成。

深耕中药现代化 推动天然活性成分研究

中草药活性单体表小檗碱（EPI）是一种天然生物碱，具有抗癌、抗菌等多种生物活性。研究发现，EPI能与人端粒四链体序列形成高亲和力结合，并增强荧光信号。团队通过肽核酸侵入实验等技术，设计出更高效的基于DNA双链体-四链体复合结构的EPI结合剂Q4-ds-A，其解离常数低至8nM。

图 2. 陈刚教授受邀参加2024年度化学生物学青年学者学术交流研讨会（国家自然科学基金委员会化学科学部化学生物学学科、西湖大学共同主办）。

基于此，团队开发出基于磁珠的亲和纯化系统，可从黄连提取物中有效分离EPI。相关成果已获批中国专利，为中草药活性成分的研究与应用以及后期靶向人端粒结构新型药物开发提供了有力支持。该发表在《Analytical Chemistry》论文的第一作者为博士后占轩、舒志愚，博士生邓莉萍、廉云和江瑛芝教授团队本科毕业生徐语浓。

陈刚教授团队的系列研究成果，在核酸化学、精准医学和中药现代化等领域具有重要意义，受到国内外学术界（图2）和工业界的广泛关注，有望为相关疾病的诊断与治疗带来新的突破。

陈刚教授团队在《Biopolymers》发表综述文章，系统性阐述了双链亲和肽核酸的作用机制及潜在应用场景。

在中草药研究领域，陈刚教授团队联合多方力量，在《Analytical Chemistry》发表成果，聚焦中草药活性单体表小檗碱（EPI）的识别与提纯。

陈刚教授联合多位合作者，在《Cell Reports Physical Science》发表研究成果，开发出可同时结合RNA双链和单链的双亲和daPNA组合物。

团队还应Cell出版社旗下期刊《Trends in Biochemical Sciences》编辑邀请，发表综述论文，深入探讨了肽核酸骨架修饰如何提高其预扭转效率，进而提升在基因编辑和miRNA抑制中的活性。团队在该文章中展望了对肽核酸骨架进行修饰，能进一步增强其作为化学分子探针和精准靶向药物的潜力。该论文由陈刚教授担任通讯作者，团队博士后鲁荣光为第一作者。（黑鹏飞）