当前，肿瘤仍是威胁人类健康的重大疾病，尤其是三阴性乳腺癌、胶质母细胞瘤、肝细胞癌等恶性肿瘤，因具有侵袭性强、转移率高、治疗手段有限等特点，成为临床诊疗中的难点。在精准医疗与个体化医疗快速发展的背景下，开发高效的肿瘤治疗药物、精准的诊断工具，突破传统诊疗技术瓶颈，成为科研领域的重要方向。广东药科大学梅文杰教授团队长期深耕药物化学与分子影像领域，围绕肿瘤诊疗关键科学问题开展系统性研究，依托完善的科研平台体系，取得了一系列具有重要学术价值与临床转化潜力的成果。
搭建AI驱动的药物设计研发平台筑牢创新研究根基
团队在科研平台建设方面形成了显著优势，牵头组建了广东省小分子探针与生物医学影像工程技术研究中心和广东省科普基地——广药斑马鱼启智科普基地，为科研创新与科学普及的融合发展提供了有力支撑。在技术平台搭建上，团队已完成AI驱动的小分子药物设计平台建设，可实现药物虚拟筛选、分子对接、分子动力学模拟等核心功能；同时构建了基于细胞与斑马鱼模式生物的湿实验验证平台，能够开展靶点验证、基于斑马鱼模式生物的体内验证、药物分子作用机制等实验研究，形成“药物设计—实验验证—机制阐释”的完整研究链条。经过长期积累，团队在光动力治疗（PDT）光敏剂设计、G-四链体（G4）DNA靶向小分子药物研发及智能响应载药平台构建等方向，已形成丰厚的技术积累和积淀，为持续产出高质量成果奠定了坚实基础。
靶向药物研发突破
在肿瘤治疗药物研发领域，团队针对临床化疗药物靶向性差、毒副作用大以及容易产生耐药性等治疗痛点，开展小分子靶向药物设计和药物靶向设计与合成，取得多项突破性进展。针对三阴性乳腺癌这一“乳腺癌中最凶险类型”，团队以中药丹参中的活性成分丹参酮IIA为母体结构，创新性引入咪唑环，设计合成了一系列丹参酮IIA—咪唑衍生物，并成功解析该类分子的晶体结构。通过构效关系分析发现，共轭芳香环数量的增加可有效提升分子抗肿瘤活性，其中末端苯环对位含给电子取代基的化合物TA12，表现出最优的抑制三阴性乳腺癌细胞侵袭转移活性。实验证实，TA12能激活活性氧（ROS）释放，同时调控PTEN/AKT信号通路，抑制肿瘤细胞侵袭性伪足的形成——这一结构是肿瘤细胞上皮间充质转型（EMT）的关键步骤，其形成会促进细胞外基质（ECM）降解，为肿瘤转移提供条件。在斑马鱼移植瘤模型中，TA12有效抑制了乳腺癌细胞的增殖与远端转移，为三阴性乳腺癌创新药物开发提供了活性先导分子。该研究成果以封面论文形式发表于药物化学领域国际顶级期刊《Journal of Medicinal Chemistry》，并已获得中国专利授权。
针对胶质母细胞瘤治疗中药物难以穿过血脑屏障的难题，团队开发了一类新型芳烃钌（II）配合物，通过筛选发现6号化合物[Ru(arene)(p-MHPIP)Cl]Cl对U87-MG胶质母细胞瘤细胞具有显著抑制活性。该化合物可通过调节PI3K/AKT/mTOR信号通路触发肿瘤细胞自噬，同时能特异性结合血管内皮生长因子（VEGF）G-四链体DNA，诱导DNA损伤；更重要的是，其具备穿过血脑屏障的能力，在斑马鱼原位胶质母细胞瘤模型中，可有效抑制U87-MG细胞的增殖与转移，为胶质母细胞瘤治疗提供了新的候选药物，相关研究同样以封面论文发表于《Journal of Medicinal Chemistry》。
为突破传统光动力治疗（PDT）中光敏剂依赖氧气、在缺氧肿瘤微环境中疗效锐减的瓶颈，团队设计合成了具有双重功能的卟啉偶联钌(II)配合物PorRu。作为新型I型光敏剂，PorRu可选择性富集于肿瘤组织，通过“双锁”模式与G4 DNA实现高特异性结合——卟啉部分嵌入G4 DNA的沟区，通过氢键与碱基相互作用，钌-菲咯啉单元则通过π-阳离子作用与范德华力进一步增强结合稳定性，这种双重结合模式显著提升了配合物与DNA相互作用的结构稳定性。在近红外光照射下，PorRu可高效产生活性氧（ROS），直接氧化G4DNA中的鸟嘌呤碱基形成8-氧鸟苷（8-oxoG）损伤，该过程不依赖氧气，有效克服了缺氧肿瘤微环境的限制。实验证实，这种氧化损伤会引发线粒体功能障碍，促使线粒体DNA（mtDNA）释放，进而激活NLRP3炎症小体，最终诱导肿瘤细胞焦亡。在HepG2肝细胞癌裸鼠异种移植模型中，PorRu介导的PDT可显著抑制肿瘤生长，治疗后肿瘤组织出现广泛损伤，且对心脏、肝脏、肾脏等主要器官无明显病理损伤，为缺氧实体瘤（如肝细胞癌）的治疗提供了新策略，相关研究发表于《Aggregate》期刊。
创新诊断技术研发助力精准临床诊疗
在肿瘤靶向诊断领域，团队聚焦临床中病灶定位难、微小病灶识别难等问题，开发了AS1411@RuPEP纳米探针。该探针以核酸适配体AS1411为靶向识别部分——可特异性结合肿瘤细胞膜表面过表达的核仁素（NCL），以具有优良发光性能的过渡金属Ru（II）配合物RuPEP为磷光信号分子，实现对肿瘤细胞的精准识别与成像。体外实验显示，在乳腺癌细胞系（MCF-7、MDA-MB-231）中，探针可与细胞膜上的NCL靶向结合并进入细胞内，在细胞核内NCL位点形成明显红色磷光信号，而在正常乳腺上皮细胞（MCF-10A）中仅表现出微弱摄取；在MMTV-PyMT转基因小鼠模型中，静脉注射探针后，肿瘤区域荧光强度随时间显著增加，且探针主要在肿瘤与大脑中积累，108小时后可通过肾脏途径排泄，对主要器官损伤极小。
在人乳腺癌浸润性导管癌新鲜活检标本中，该探针能清晰区分癌区与癌旁区，还可通过荧光强度差异判断肿瘤分级，相比传统肿瘤标志物检测方法，具有操作简便、成本较低、维护成本低等优势，为临床乳腺癌精准诊断与分级提供了新工具，研究成果发表于《Journal of Experimental & Clinical CancerResearch》。
此外，团队还报道了核靶向含炔基手性钌配合物Λ-/Δ-RM0627作为新型小分子荧光探针的应用。团队首次应用Sonogashira偶联反应和手性拆分技术合成了含炔基手性钌配合物，在MDA-MB-231乳腺癌细胞模型中能被细胞吸收并定位于细胞核，处理24小时后可观察到特征红色荧光，而Δ-RM0627仅在细胞质中富集，为肿瘤细胞核成像及临床诊断提供了新的技术支撑，相关研究发表于美国化学会《无机化学》期刊。
梅文杰团队的研究始终围绕临床需求展开，成果不仅在学术领域产生重要影响——累计以在《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》《Journal of Medicinal Chemistry》《Aggregate》《JACS Au》等国际权威期刊发表SCI论文80余篇，论文累计被引用2400余次，获得美国专利授权4件，中国专利21件，牵头或参与制定团体标准9项，体现出显著的学术影响力；更在临床转化方面展现出广阔前景，其研发的药物分子、诊断探针为三阴性乳腺癌、胶质母细胞瘤、肝细胞癌等恶性肿瘤的诊疗提供了新方向，为推动肿瘤精准诊疗技术发展、改善患者预后贡献了重要的科研力量。（关晨）